我国科学家发现生物“老而不衰”的秘密

2020年02月27日09:14  来源:人民网-科技频道
 

人民网北京2月27日电(赵竹青)千百年来,人们不断探寻长生不老、永葆青春的奥秘。近日,我国科学家的一项研究,揭示了生物体“老而不衰”的秘密。这项工作于27日凌晨在线发表在《自然》杂志上。

这一最新研究综合运用线虫和小鼠这两种模式动物以及人类大脑基因表达数据库,通过全基因组筛选发现新的抗衰老靶标基因,阐明了认知衰老的调控机制,为实现健康衰老提供了新的线索。

该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成。

“长生”不等于“不老”

尽管几千年来人们一直在追求长生不老,但是现代意义上的有关衰老的科学研究起始时间并不太长。其关键起始点是二十世纪三十年代末期,科学家发现限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命,说明衰老是一个可塑的过程。二十世纪九十年代,随着分子生物学的发展,衰老研究进入基因时代,基因和衰老现象之间建立起了因果关系。迄今为止,科学家已经发现了上百个长寿基因,人们对于寿命的调控机制有了一定的认识。

最近的一些研究结果表明,“延长寿命”和“延缓衰老”可由不同机制调控。相比在风烛残年中维持体弱多病的生命,人们更希望老年时期的生活质量得到改善,实现老而不衰。因此,寻找有效途径来延缓衰老过程中的行为能力和认知功能退化,已成为抗衰老研究领域的重点和难点。

论文主要完成人蔡时青研究员告诉记者,从第一次发现寿命是由基因决定的,到如今已过去20多年,研究人员已经找到许多能够影响寿命的基因和遗传通路,但是最近几年人们开始发现寿命的延长并不意味着衰老时行为能力、健康状况的改善,对于衰老过程中行为退化的机制到底是什么,人们研究的还很少。

“因此,在衰老过程中行为退化的机制到底是什么,如何改善衰老后的行为能力和健康状态并最终减少老年性疾病的发病,都是我们想要研究的问题。”蔡时青说。

首次发现两个关键基因

蔡时青实验室早期的工作已经发现,线虫中催化多巴胺合成的一个酶—多巴脱羧酶在衰老过程中表达量下降,导致多巴胺水平降低及相关的一些行为功能的退化。

以此为线索,研究人员用荧光蛋白标记多巴脱羧酶,来筛选相关基因,最后找到59个候选基因。其中有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关,而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。

然后,通过构建这些候选基因的相互作用网络,他们发现有两个基因baz-2set-6位于网络中的关键节点,且主要表达在神经系统中。

随后,研究人员用模式生物线虫做了实验。对线虫的行为研究发现,缺失baz-2set-6基因的突变线虫的进食能力等各项行为能力,随衰老退化的速度相比野生型线虫要慢得多,同时它们还延长了寿命。

这些基因是如何工作的?

那么这两个抗衰老靶基因是怎么调节衰老的呢?研究人员采用多种高通量测序方法综合分析,发现BAZ-2和SET-6通过调控线粒体功能相关基因的表观遗传修饰来调节它们的表达。

进一步,研究人员发现BAZ-2的人类同源蛋白BAZ2B表达量随衰老增加。

为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老,研究人员构建了Baz2b基因敲除的小鼠。他们发现,野生小鼠会出现“中年发福”的现象,而Baz2b敲除的小鼠则能够在衰老过程中保持更加“苗条”的身材。更重要的是,行为检测的结果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。这说明BAZ2B在哺乳动物中也同样调控衰老进程,是新的抗衰老的靶标基因。

通过同样的方法,他们也验证了另一组基因set-6和它的人类同源基因EHMT1具有类似的作用机制。降低EHMT1基因的功能可以提高线粒体功能。

或助老年痴呆症药物研发

“这是一个全新的发现”,《自然》杂志审稿人这样评价。这些基因的发现,为进一步全面研究衰老过程中行为退化的机制奠定了基础。

蔡时青解释道,“我们的研究是第一次以衰老过程中的行为退化为切入点进行全基因组遗传筛选,找到了许多可能调节衰老过程中行为退化的基因。也是第一次比较全面地从基因层面来理解衰老过程行为退化的机制。”。

“我们发现的两个能够加速衰老过程中行为退化的表观遗传调控因子,很有可能成为抗衰老的药物靶点。”蔡时青说,尤其是其中一个基因BAZ2B,不仅可以加速衰老过程中的认知行为退化,还与阿尔兹海默病(即老年痴呆症)进程成正相关,这提示着,这些可以作为抗衰老药物靶点的基因。

研究人员表示,由于研究筛选到的表观遗传调控因子的表达水平与阿尔兹海默病进程成正相关,因此下一步决定在阿尔兹海默病模型小鼠中研究发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为,并探寻其机制。同时,他们也将尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点,去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物。

(责编:赵竹青、吕骞)