新核酸药:让抑癌基因不再“沉默”

2018年09月04日08:49  来源:科技日报
 

对付恶性肿瘤,核酸药物因良好的靶向性和治疗效果,近年来受到了越来越多的关注。科学家仍在努力寻找新的靶向药物和研究方向,在对付肿瘤时唤醒人体自身的免疫机能,让抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。南开大学药学院杨诚教授课题组研究了肿瘤恶性演进中抑癌基因共沉默现象,并针对这一现象设计了通过纳米微球运载的人工单链环状DNA,通过吸附miRNA以提高机体抑癌基因的表达水平,从而抑制肿瘤进展。今年8月出版的国际知名学术期刊、美国癌症协会会刊《癌症研究》(《Cancer Research》)封面文章报道了杨诚教授课题组研究成果。

打破“共沉默”有助抑癌

近日,杨诚接受科技日报记者采访时表示,肿瘤病人经常存在肿瘤细胞内抑癌基因低表达的现象,肿瘤中常出现多种抑癌基因共沉默导致肿瘤恶性程度增加的现象。传统的抗肿瘤药物大部分靶向单个癌基因而不是抑癌基因,特别是几乎没有能够同时靶向多种抑癌基因的抗肿瘤药物。因此,“如果能激活抑癌基因,充分调动起它们的积极性,对付肿瘤或许会是另一种景象。”杨诚说道。

什么是基因共沉默呢?杨诚解释说,基因沉默指存在于生物体内的基因并没有丢失或者损伤,但该基因不表达或表达量极低的现象。“和人一样,多个基因都不‘讲话’,就是基因共沉默现象,这样的沉默在对付肿瘤时是很可怕的。”杨诚形象地说道。

记者了解到,基因沉默是真核生物细胞基因表达调节的一种重要手段,也是生物医学研究的热点方向。

以往研究发现,多种肿瘤中KLF17,CDH1和LASS2三个抑癌基因低表达,且抑癌基因的共沉默与肿瘤患者生存期短相关性很强。现在研究已证实miRNA的异常调节与恶性肿瘤也有强相关性,许多miRNA经常可以对应多个靶基因进行调控。

杨诚强调说,调节miRNA在细胞内的水平有可能同时释放抑癌基因,打破其共沉默,未来有可能成为一种更加有效的肿瘤治疗手段。研究发现,肿瘤中miRNA-9可同时抑制三个抑癌基因KLF17,CDH1和LASS2的表达。因此,科学家们正在努力实验,以寻找减少miRNA-9在癌细胞内水平的办法,借此解除抑癌基因的共沉默,提高病人体内抑制基因的表达水平,有效地抵抗肿瘤。

新环状DNA成“吸附”海绵

杨诚告诉记者,他们在研究中设计了一种特殊的单链环状DNA(CSSD),环状DNA是一类共价闭合的DNA。该环状DNA的设计是模拟体内存有的环状RNA(circRNA), circRNA在进化上具有高度保守性,并且比线性RNA更稳定。“最近的研究发现,一些circRNAs含有miRNA结合位点,能够作为miRNA‘海绵’吸附miRNA。我们通过设计富含miRNA结合位点的环状DNA来模拟circRNA特性,以进一步提升它在人体内的稳定性,让它吸附miRNA-9,抑制其功能。”

杨诚介绍说道,他们课题组设计了多种CSSD,其中一种包含连续多个miRNA-9吸附位点的人工环状单链DNA(CSSD-9),具有较好的稳定和抗降解性。

实验研究结果也验证了当初的设想。结果显示,CSSD能够通过吸附致癌miRNA-9,释放抑癌基因-KLF17,CDH1和LASS2,打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”现象,这些抑癌基因在癌细胞内活力增加,表达提升,从而有效地抑制了肿瘤进展和转移。研究结果表明在肝癌,乳腺癌,肺癌,卵巢癌,宫颈癌等miRNA-9含量较高的肿瘤中,这一新型环状DNA药物具有明显的吸附效果,可以充分调动抑癌基因的积极性和主动性。

新靶点药前景广

杨诚告诉记者,在体内体外的实验中发现,他们开发设计的人工单链环状DNA对于正常细胞和小鼠各脏器都没有明显的毒性作用,且对小鼠免疫有一定的增强。因此,这项研究提出了一种新的并且稳定有效的miRNA抑制剂—CSSD来释放串联“共沉默”的抑癌基因。“从吸附miRNA释放共沉默的抑癌基因的角度看,我们的研究或许为肿瘤的治疗提供了一个多靶点潜在抗肿瘤药物。”杨诚略带兴奋地说道:“虽然前路依然漫长,但总算迈出了第一步。”

记者了解到,杨诚的研发方向主要针对表观遗传调控恶性肿瘤转移的分子机制及非编码核酸药物开发。此前,在国际上首次报道的多西环素“老药新用”抗肿瘤靶点PAR1,就是杨诚团队的研究成果。如今,这一研究作为新型靶向药已进入了Ⅰ-Ⅱ期临床试验阶段。

“条条大路通罗马,每个靶点值万金。”在生物靶向药物研究开发领域,素来流传着这样一句话,每一个药物研发的靶点都可能是一个上十亿上百亿美金的重磅产品,也可能最终会投入巨大,收获寥寥。而这一次,杨诚和他的团队无疑又打开了对抗肿瘤的一扇新门。(孙玉松)

(责编:刘黎(实习生)、熊旭)

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