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中外科學家用最強激光照亮人體未知信號通路

2015年07月22日11:02    來源:人民網-科技頻道    手機看新聞
圖片說明:視紫紅質和阻遏蛋白復合物的高分辨率三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構﹔黃色所示為阻遏蛋白的結構。視紫紅質感受外界光信號,並將光信號傳導到細胞內,產生視覺。阻遏蛋白參與調控視覺的產生過程。(圖片來源:徐華強課題組)
圖片說明:視紫紅質和阻遏蛋白復合物的高分辨率三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構﹔黃色所示為阻遏蛋白的結構。視紫紅質感受外界光信號,並將光信號傳導到細胞內,產生視覺。阻遏蛋白參與調控視覺的產生過程。(圖片來源:徐華強課題組)

人民網北京7月22日電(趙竹青)記者從中國科學院獲悉,中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際上28個實驗室組成的交叉團隊經過聯合攻關,利用世界上最強X射線激光,成功解析視紫紅質(Rhodopsin)與阻遏蛋白(Arrestin)復合物的晶體結構,攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。該項突破性成果7月22日以長文形式在線發表於國際頂級學術期刊《自然》(Nature)雜志上。

2012年,諾貝爾化學獎頒給美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡,以表彰他們在G-蛋白偶聯受體(G-protein-coupled receptor, GPCR)信號轉導領域做出的重要貢獻。他們的研究成果揭開了人體信息交流系統的秘密,即身體如何感知外部世界,並將信息通過下游G-蛋白發送到細胞,具有劃時代意義。然而,GPCR信號轉導領域還有一個重大問題懸而未決,即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白(Arrestin)信號通路,該難題一直困擾著世界結構生物學科學家。

G-蛋白和阻遏蛋白構成了GPCR下游的兩條主要信號通路。“在調節GPCR功能過程中,阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演陰和陽的角色”,徐華強研究員介紹說,即GPCR能激活G-蛋白的信號通路,而阻遏蛋白會識別被激活的GPCR並使其內吞到細胞內脫敏,進而阻止G-蛋白向下游傳遞信號。近年來的研究表明,阻遏蛋白還能夠作為獨立的信號轉導蛋白,廣泛參與多種細胞生理活動,調節與G-蛋白通路不同的生理功能,比如人體感官功能和神經活動。

對於GPCR這一類膜蛋白來說,要得到晶體已經非常困難,而獲得GPCR與阻遏蛋白復合物的晶體則“難上加難”。在過去的十年間,徐華強研究員所領導的團隊一直致力於解析視紫紅質(Rhodopsin)和阻遏蛋白復合物的晶體結構。視紫紅質是一個經典的GPCR,可以感應到光信號,激活視覺功能。

最大的挑戰來自獲得的復合物晶體形態較小,未能達到同步輻射光源所適合的尺寸,很難獲得高分辨率的圖像。在交叉團隊的緊密配合下,研究團隊創新性地利用了比傳統同步輻射光源強萬億倍的世界上最亮的X射線——自由電子激光(x-ray free-electron laser, XFEL)技術,用較小的晶體得到了高分辨率的視紫紅質-阻遏蛋白復合物晶體結構。該三維結構展現了阻遏蛋白與GPCR的結合模式,與G-蛋白與GPCR相互作用截然不同,為深入理解GPCR下游信號轉導通路奠定了重要基礎。該結構也是運用XFEL技術獲得的首個蛋白質復合物結構,展示了XFEL技術在結構生物學領域的強大應用前景,將對蛋白晶體結構生物學領域的研究帶來顛覆性變革。

該研究不僅解決了世界級的科學難題,同時為開發選擇性更高的藥物奠定了堅實的理論基礎。徐華強解釋說,“GPCR是目前最成功的藥物靶標,迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點。在藥物發現領域,對靶蛋白結構與功能關系的理解認識越深刻,開發出高效低毒藥物的幾率越大。”因此,選擇性靶向其中一條信號通路的藥物,也就是激活或抑制G-蛋白或阻遏蛋白信號通路,可能具有更好的療效並有效降低毒副作用。

“這個研究項目面臨了艱巨的挑戰,最終在全世界眾多研究機構的多領域專家的合作下完成”,徐華強研究員說。“X射線自由電子激光技術為未來解決更具挑戰性的蛋白質科學難題開啟了新思路。”

“徐華強研究員團隊的研究成果對理解GPCR功能具有重大意義,”來自托馬斯杰弗遜大學的GPCR領域專家Jeffrey Benovic博士認為。“視紫紅質和阻遏蛋白復合物的晶體結構有助於人們理解GPCR的脫敏過程,並為未來解析更多的GPCR復合物提供了新思路”。

這個項目由徐華強和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導完成。項目合作機構遍布全球,包括中科院上海藥物所蔣華良與趙英明、上海科技大學Ray Stevens、美國南加州大學Vadim Cherozov以及其他60余名科學家分別來自於斯坦福大學同步輻射光源結構基因組學聯合中心,SLAC國家加速器實驗室,亞利桑那州立大學,南加州大學,加州大學洛杉磯分校,德國Desy自由電子激光科學中心,新加坡大學,紐約XFEL結構生物學中心,斯克利普斯研究所,加拿大多倫多大學,范德堡大學,NSF科學技術中心威斯康辛大學密爾沃基分校,瑞士保羅謝爾研究所,愛爾蘭都柏林聖三一學院,芝加哥大學,德國康斯坦茨大學和德國漢堡超速成像中心等。

該研究除國際項目支持外,還獲得國家“重大新藥創制”重大專項、973、先導專項、上海市科委等基金的資助。

(責編:趙竹青、馬麗)


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