單克隆抗體藥物治療銀屑病的分子基礎被揭示 

2009年04月01日09:10  來源:中國科學報

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  上海3月31日訊(記者黃辛)美國《國家科學院院刊》(PNAS)雜志近日在線發表中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員丁建平課題組與第二軍醫大學教授郭亞軍課題組的合作研究成果。該項研究揭示了單克隆抗體藥物Efalizumab(商品名Raptiva,Genentech/Xoma)治療銀屑病(牛皮癬)的分子基礎。

  銀屑病是一種常見的皮膚病,以紅色或粉紅色且帶有白色或銀色鱗片的增長性皮膚損傷為特征。現有資料表明,白細胞(主要是T細胞)在表皮部分的滲入活動是引起和維持銀屑病症狀存在的主要驅動力,而在此過程中涉及許多細胞間的黏附分子,其中包括屬於整合素(integrin)家族的淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)。LFA-1通過其a亞基的I domain與它的最重要的配體——細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的domain 1結合,參與介導許多免疫過程。

  據介紹,Efalizumab是一種針對LFA-1的a亞基的人源化單克隆抗體藥物,可以通過阻止LFA-1與ICAM-1的結合進而抑制白細胞的活動。該抗體藥物於2002年通過FDA批准,是目前治療牛皮癬的最有效的藥物之一。丁建平課題組的李勝同學等運用結構生物學和生物化學的方法,研究了Efalizumab的Fab片斷和該片斷與LFA-1的a亞基的I domain的復合物的晶體結構以及抗原—抗體相互作用的性質。通過對復合物的結構分析以及與文獻中生化數據的比較,鑒定了Efalizumab的抗原決定表位(epitope)。

  結構分析顯示,在復合物結構中I domain處於非激活狀態,Efalizumab在I domain上的抗原決定表位不同於ICAM-1的結合位點。進一步通過與已報道的LFA-1 I domain/ICAM-1復合物的結構比較,發現Efalizumab與LFA-1 I domain的結合,會導致Fab的輕鏈與ICAM-1的domain 2產生空間位置的重疊,從而阻礙了ICAM-1與LFA-1的結合,並進一步抑制了LFA-1的活性。這些結果在分子水平上揭示了Efalizumab對LFA-1的活性產生抑制作用的分子機制,並合理解釋了已有的生物化學和免疫學數據。基於該研究結果,研究人員提出了通過對Efalizumab進定點突變、研發具有更高特異性和更強親和力的抗體藥物的策略,同時依據該抗體藥物與小分子藥物具有不同作用位點的結果,提出了將Efalizumab與其他小分子藥物聯合應用以達到更佳治療效果的方案。這些研究結果對於抗牛皮癬的抗體藥物的研發和臨床治療具有重要的指導意義。

  該項工作得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的經費支持。(黃辛)

(責編:劉志燕(實習))
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