基因療法有望治療阿爾茨海默氏症 

2009年03月24日09:31  來源:中國科學報

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  研究表明,腦源性神經營養因子能對與腦病有關的神經元起到保護作用
腦源性神經營養因子治療阿爾茨海默氏症動物模型具有顯著療效。左為健康大腦,右為患病大腦。


  當前,治療阿爾茨海默氏症的藥物研發方向主要是以澱粉樣-β (Aβ)腦斑——神經退性疾病的典型特征——為靶點。然而,以Aβ為目標受體的臨床試驗近來卻遭受了一連串打擊。如今,美國科學家一項新的研究結果強調了腦源性神經營養因子(BDNF)在不同阿爾茨海默氏症模型中對神經的保護效應,這看起來是受到一種獨立於澱粉樣蛋白的機制的控制。這項研究表明,BDNF能對參與阿爾茨海默氏症的關鍵神經元起到保護作用,因此可以成為阿爾茨海默氏症治療研究的新方向。

  在阿爾茨海默氏症中,大腦內嗅皮質的深度神經細胞功能紊亂能夠造成短期記憶的過早喪失。而在大腦內嗅皮質中表達並被輸送到海馬狀突起的BDNF卻與記憶背后的機制有關,此外,在阿爾茨海默氏症患者的大腦中,BDNF的含量在內嗅皮質和海馬狀突起中都顯著減少。這些觀察結果導致了這樣一種假設,即在大腦內嗅區域施加的與BDNF有關的基因療法能夠通過減少上述兩個區域的神經退化從而有效治療阿爾茨海默氏症。

  為了驗証這一假設,美國加利福尼亞大學聖地亞哥分校的Alan Nagahara與同事首先在轉基因阿爾茨海默氏症小鼠模型和年老的大鼠中評估了向內嗅皮質施加BDNF的治療效果。結果顯示,在這兩種模型中,盡管使用BDNF不會對神經細胞數量或Aβ腦斑密度構成影響,但注射BDNF能夠恢復嚙齒動物的空間記憶缺陷。除此之外,BDNF的治療還能夠使與阿爾茨海默氏症有關的基因表達(在小鼠模型中)和與老化有關的基因表達(在大鼠模型中)部分正常化。BDNF同時在生物體外防止了由Aβ引發的內嗅皮質神經細胞死亡,以及由穿緣通路——將內嗅皮質與海馬狀突起連接在一起——損傷而在大鼠體內導致的內嗅皮質神經細胞死亡。

  研究人員隨后研究了這些效果是否能夠被靈長類動物所復制。他們通過在猴子的穿緣通路實施雙側射頻損傷,從而建立了一個內嗅皮質神經細胞死亡的非人類靈長類模型。而之后的BDNF注射則在這一模型中防止了神經細胞的死亡。在一些認知能力已然退化的年老猴子中,BDNF的治療能夠顯著改善它們的視覺空間識別能力。研究人員在最近出版的英國《自然—醫學》雜志上報告了這一研究成果。

  總體而言,盡管所使用的模型和物種並沒有完全重復導致阿爾茨海默氏症神經退化的確切原因,但這些研究無疑為使BDNF成為一種阿爾茨海默氏症潛在療法的臨床轉化提供了依據。研究人員指出,重要的是,之前使用神經營養因子治療神經退性疾病的嘗試嚴重受制於安全性以及藥物的有效傳遞,而科學家在這項研究中取得的成果表明,他們的傳遞方法能夠成功地推廣到人類的治療當中去。(群芳)

(責編:劉志燕(實習))
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