禽流感病毒RNA聚合?PA亞基“真相”被揭示

《自然》:該成果由劉迎芳、饒子和等完成

2009年02月05日08:58  來源:中國科學報

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  繼2008年8月在《自然》雜志上發表流感病毒RNA論文之后,中國科學院生物物理研究所研究員劉迎芳領導的課題組和饒子和院士領導的南開大學、清華大學和生物物理所聯合實驗室,在前期工作的基礎上,進一步解析了該RNA聚合?PA亞基剩余的氨基端(PAN)的高分辨率晶體結構,從而基本完成了對流感病毒聚合?PA亞基的結構生物學研究工作。他們的研究結果清晰地揭示了PA蛋白具有核酸內切?功能。這一結果推翻了以往報道的PB1亞基在聚合?復合體中使此項功能的推論。2月4日,《自然》再次在線發表了他們的最新合作研究成果,並專門配發了新聞,介紹了這一重要研究成果。

  據介紹,禽感病毒是含有8個RNA基因組片段的負鏈RNA病毒,已知可以編碼11種病毒蛋白質。其中,PB1、PB2和PA等3個蛋白質亞基組成流感病毒重要的生命機器:流感病毒RNA聚合?。在禽流感病毒的復制和感染的過程中,流感病毒聚合?發揮了至關重要的作用,它負責行使病毒基因組RNA的復制以及病毒mRNA轉錄等多方面功能。其中,PB2蛋白負責捕捉宿主細胞的mRNA分子用於自身mRNA轉錄,PB1含有聚合?活性中心,是行使病毒NA的合成功能的催化亞基,而PA在該復合體的功能一直沒有明確。研究流感病毒聚合?的結構,不僅僅對揭示流感病毒聚合?的作用機制具有重要的科學意義,還將對臨床上抗病毒藥物的研發提供清晰的分子模型。但是,由於在研究這一復合體中存在種種困難,這一復合體或者其組成的亞基的結構一直沒有被揭示。

  劉迎芳和饒子和抓這一問題不放,終於逐步系統地解析了H5N1毒株RNA聚合?復合體PA亞基的基本結構。通過對該結構的分析,他們推測,該蛋白有可能是一個具有新型結構的核酸內切?。據此,他們進一步開展了一系列的體內和體外的分子生物學、生物化學實驗分析,其結果充分証實了他們根據結構分析所作出的推測是正確的。該內切核酸?活性將使聚合?復合體捕獲的宿主細胞mRNA,被流感病毒聚合?內切?切割,以用於病毒mRNA轉錄。這一活性的缺失,將造成病毒不能在細胞內轉錄mRNA。這一結論首次清晰地揭示了PA參與病毒轉錄功能的一個重要分子機制,同時還首次証明了禽流感病毒RNA聚合?中所具有的核酸內切?功能是在PA亞基上,而不是在以往人們報道的PB1亞基上。這一研究結果不僅揭示了PA的功能機制,而且還為相關藥物研發提供了一個新的原子水平的精細結構平台。

  據中科院生命科學與生物技術局相關人士介紹,目前,除了國內禽流感疫情外,由於禽鳥遷徙等原因,我國周邊國家的禽流感疫情也不容忽視。印尼是目前世界上禽流感疫情最嚴重的國家,截至2008年底,該國共發生人感染禽流感病例139例,其中113人死亡﹔越南僅次於印尼,截至2008年底,共有107個病例,其中52人死亡。此外,印度、孟加拉、越南也陸續暴發疫情。盡管由於各國加強監督及加速扑殺可能染病的家禽,在亞洲,至今已有高達5億隻家禽死於禽流感或為控制疫情而被扑殺,H5N1致命病例過去兩年連續減少,家禽暴發疫情的國家近年也減少了,但是禽流感的威脅始終揮之不去。自2003年暴發疫情后,H5N1一直保持在“最低程度的散發,多次卻驟然爆發”狀態。

  劉迎芳說,在此項最新研究工作中,英國牛津大學的Ervin Fodor博士及Tao Deng博士、新加坡國立大學Ruowen Ge博士等亦參與了部分研究工作,美國APS同步輻射中心教授張榮光在數據收集中也提供了幫助。此外,中國農科院陳化蘭、於康鎮教授提供了病毒基因。

  該研究課題得到了國家自然科學基金委、科技部和中國科學院的扶持和資助。(記者王靜)

(責編:李保金(實習))
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